Presseinformationen

Presseinformation Nr. 132 vom 05. August 2015

Eine neue Funktion für Vitamin D3

Forscherteam der Universitätsmedizin Göttingen hat zusammen mit Wissenschaftlern des Helmholtz-Zentrum München eine neue Funktion für ein altes Hormon entdeckt: Das „Sonnenvitamin“ Vitamin D3 spielt eine zentrale Rolle in einem Signalweg.


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Erst- und Seniorautoren der
Publikation: (v.l.) Dr. Benedikt
Linder, Dr. Anja Uhmann.
Foto: privat


(umg) Mutationen im Genom von Körperzellen können zur übermäßigen Aktivierung von Signalwegen und damit zu unbegrenztem Zellwachstum und Entstehung von Krebs führen. Um Ansatzpunkte für zielgerichtete Therapien gegen Krebserkrankungen zu finden, sind genaue Kenntnisse über die physiologische Regulierung von Signalwegen wichtig. Ein Göttinger Forscherteam um Dr. Benedikt Linder und Dr. Anja Uhmann, beide Institut für Humangenetik der Universitätsmedizin Göttingen (UMG), konnte zusammen mit Kollegen aus der UMG und Wissenschaftlern des Helmholtz-Zentrums München erstmals die Zusammenarbeit von zwei wichtigen Transmembranproteinen im sogenannten Hedgehog-Signalweg klären. Dieser Signalweg führt bei übermäßiger Aktivierung oder Entgleisung zu unterschiedlichen Krebsarten, wie Haut-, Hirn- oder Muskeltumoren. Die Forschungsergebnisse wurden veröffentlicht in der re-nommierten Fachzeitschrift „The Journal of Biological Chemistry“.

Original-Publikation:
A functional and putative physiological role of calcitriol in Patched1/Smoothened interaction. Benedikt Linder, Susanne Weber, Kai Dittmann, Jerzy Adamski, Heidi Hahn and Anja Uhmann. The Journal of Biological Chemistry, 2015.
DOI: 10.1074/jbc.M115.646141
http://www.jbc.org/content/early/2015/06/30/jbc.M115.646141.abstract?sid=0dd1dc02-52d8-4a7a-b5d5-bf3b4f75d5f3

„PATCHED“ UND „SMOOTHENED“: INTERAKTION ENTSCHLÜSSELT
Bislang war bekannt, dass die Transmembranproteine „Patched“ und „Smoothened“ eine wichtige Rolle bei der Regulierung dieses Signalweges spielen. Wie aber genau die Interaktion zwischen diesen Proteinen abläuft, war bisher nicht entschlüsselt. „Wir wussten, dass diese beiden Proteine nicht durch direkten Kontakt interagieren. Dies führte uns zu der Annahme, dass das Protein „Patched“ die Freisetzung eines kleinen signalübertragenden Moleküls reguliert, das wiederum das Protein „Smoothened“ hemmt“, sagt Dr. Benedikt Linder, Erstautor der Publikation.

Die Forschungsergebnisse der Göttinger Wissenschaftler bestätigen diese Annahme: Die Forscher fanden heraus, dass „Patched“ essentiell ist, um Calcitriol, die hormonell aktive Form des „Sonnenvitamins“ Vitamin D3, durch die Membran in den Extrazellularraum zu transportieren. Zusätzlich zeigen ihre Analysen, dass Calcitriol die Funktion von „Smoothened“ hemmt, indem es dessen Einwanderung in das primäre Zilium (eine spezialisierte antennenartige Zellstruktur) verhindert. So wird die Aktivierung des Hedgehog-Signalweges blockiert. „Wir hatten schon lange vermutet, dass Calcitriol eine entscheidende Rolle im Hedgehog-Signalweg spielt“, sagt Dr. Anja Uhmann, Seniorautorin der Publikation. „Unsere Daten geben einen entscheidenden Hinweis darauf, dass Calcitriol der erste physiologisch existente Hemmstoff des Signalwegs ist.“

Die vorliegenden Forschungserkenntnisse eröffnen neue Möglichkeiten, um zielgerichtete Therapieansätze zur Behandlung von Hedgehog-assoziierten Krebserkrankungen zu entwickeln. Daher untersuchten die Forscher weiter, ob die Wirkung von Calcitriol auf den Hedgehog-Signalweg durch Kombination mit anderen Stoffen verstärkt werden kann. Tatsächlich fanden sie an kultivierten Zellen heraus, dass das Antimykotikum Itrakonazol die Wirkungsweise von Calcitriol verstärkt, somit also beide Stoffe synergistisch den Hedgehog-Signalweg hemmen.

Englische Zusammenfassung:
The Patched1 (Ptch)-mediated inhibition of Smoothened (Smo) is still an open question. However, a direct Ptch/Smo interaction has been excluded, Smo modulators were identified, but the endogenous signal transmitting molecule remains undiscovered. Here, we demonstrate that calcitriol, the hormonally active form of vitamin D3, is an excellent candidate for transmission of Ptch/Smo interaction. Our study reveals that Ptch expression is sufficient to release calcitriol from the cell and that calcitriol inhibits Smo action and ciliary translocation by acting on a site distinct from the 7- transmembrane-domain or the cysteine-rich-domain. Moreover calcitriol strongly synergizes with itracona-zole (ITZ) in Smo inhibition which not results from elevated calcitriol bio-availability due to ITZ mediated 24-hydroxylase inhibition but rather from a di-rect interaction of the compounds at the level of Smo. Together, we suggest that calcitriol represents a possible endogenous transmitter of Ptch/Smo inter-action. Moreover calcitriol or calcitriol derivatives combined with ITZ might be a treatment option of Hedgehog associated cancers.

WEITERE INFORMATIONEN:
Universitätsmedizin Göttingen, Georg-August-Universität
Institut für Humangenetik
Dr. Anja Uhmann, Telefon: 0551 / 39-14100
Heinrich-Düker-Weg 12, 37073 Göttingen
auhmann@gwdg.de



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